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In Walldürn wird das erste Informationszentrum des UNESCO-Geoparks Bergstraße-Odenwald im Landkreis offiziell eingeweiht (15. März).
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Bei der Landtagswahl am 26. März 2006 wird Peter Hauk (Adelsheim, CDU) wieder für den Wahlkreis Neckar-Odenwald gewählt. Die SPD kann Karl-Heinz Joseph aus Walldürn ins Landesparlament entsenden.
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Das Pilotprojekt Wildwarnanlage auf der B 292 zwischen Aglasterhausen und Obrigheim wird in Betrieb genommen (RNZ Mosbach 7. April).
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Der Landkreis informiert erstmals bei einer Bürgerversammlung in Schlierstadt über die geplante Odenwald-Transversale als größtes eigenes Straßenbauprojekt seit 1973, wogegen sich bald heftigen Widerstand formiert (FN 18. Mai).
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Am 20. und 21. Mai wird der Bauländer Skulpturenradweg offiziell eröffnet.
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Der Neckar-Odenwald-Kreis als Mitglied des Regionalverbandes Rhein-Neckar wird Teil der Metropolregion Rhein-Neckar (FN 15. Juni).
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In enger Kooperation mit den Neckar-Odenwald-Kliniken und dem Psychiatrischen Zentrum Nordbaden (PZN) werden die allgemeinpsychiatrische Tagesklinik und Psychiatrische Institutsambulanz (PIA) sowie die Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie (PSM) am Standort Mosbach angesiedelt (RNZ Mosbach 17. Juni).
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In der „Walldürner Erklärung“ fordern Landrat Dr. Brötel (Neckar-Odenwald-Kreis), Landrat Roland Schwing (Kreis Miltenberg) sowie die Bürgermeister der betroffenen Gemeinden den Erhalt der „Madonnenlandbahn“ (FN 9. August).
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Die Erweiterung des 1983 eröffneten Römermuseums Osterburken als Zweigmuseum des Archäologischen Landesmuseums Baden-Württemberg und als überregionales Informationszentrum am UNESCO-Weltkulturerbe wird am 16. und 17. September eingeweiht.
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Am 25. November erhält Unterschefflenz die Bronzemedaille im Landeswettbewerb „Unser Dorf hat Zukunft – Unser Dorf soll schöner werden“.