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Der Neckar-Odenwald-Kreis als Mitglied des Naturparks Bergstraße-Odenwald wird ab 1. Januar auch Mitglied im UNESCO-Geopark Bergstraße-Odenwald (seit 2008 Geo-Naturpark Bergstraße- Odenwald).
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Nach dem Verwaltungsstruktur-Reformgesetz von 2004 werden zum 1. Januar weitere untere Sonderbehörden des Landes im Kreisgebiet in das Landratsamt eingegliedert.
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Ab März 2005 beschäftigt der Neckar-Odenwald-Kreis einen eigenen Museumsbeauftragten, der in Personalunion Leiter des Römermuseums in Osterburken ist.
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Das Rhein-Neckar-Dreieck, zu dem auch der Neckar-Odenwald-Kreis gehört, erhält den Status einer Europäischen Metropolregion (RNZ Mosbach 29. April).
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Auf der Marienhöhe, Gemarkung Osterburken, beginnt die Errichtung des Histotainment Park Adventon, ein Museumspark für lebendige Geschichtsdarstellung. Im Mai findet die erste Veranstaltung statt.
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Das Kernkraftwerks Obrigheim (KWO) wird am 11. Mai in Folge der Kernenergievereinbarung zwischen Energieversorgern und Bundesregierung stillgelegt.
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Am 1. Juni geht die Mechanisch-Biologische Abfallbehandlungsanlage (MBA) im Zentrum für Entsorgung und Umwelttechnologie (Z.E.U.S.) in Buchen in Betrieb.
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Am 17. Juni wird Dr. Achim Brötel (CDU) zum neuen Landrat gewählt (1. Amtsperiode).
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Der neue Ministerpräsident Günther Oettinger besucht den Neckar-Odenwald-Kreis (RNZ Mosbach 14. Juli).
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Der Obergermanisch-Raetische Limes, der durch den Neckar-Odenwald-Kreis verläuft, wird UNESCO-Weltkulturerbe (FN 16. Juli).
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Das Videokunstprojekt „Adelsheim leuchtet“ des Videokünstlers Louis von Adelsheim findet erstmals statt. Vernissage ist am 24. Juni.
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Der CDU-Abgeordnete Peter Hauk aus Adelsheim wird ab April Minister für Ernährung und Ländlichen Raum Baden-Württemberg (Kabinett Oettinger I und ab 2006 Kabinett Oettinger II).
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Das Mahnmal zur Deportation der badischen Juden nach Gurs (Frankreich) wird am 23. Oktober in Neckarzimmern eingeweiht.